订书肽 多肽合成 多肽定制 今昱化学

  生物体内的多种生命进程调节都是通过蛋白质与蛋白质之间的相互作用来实现的。例如病毒的自组装，细胞的生长，分裂，分化等过程。而通常蛋白-蛋白相互作用的界面太大，从而使小分子药-物很难对其进行靶向定位，达到高效特异性地阻断这种相互作用，展现良好的治-疗效果。蛋白类药-物因为很难顺利通过细胞膜所以也达不到直接靶向细胞内相互作用的效果，因此，研究者们开始寻求一种能够克服这两种药-物缺点的既能够进入细胞膜又能特异性靶向蛋白-蛋白相互作用的新的药-物分子。

  研究表明，具有α-螺旋结构和富含正电荷的多肽可以穿过细胞膜。但是一旦从母体分离就不能保持其原有的二级结构，构象的不稳定导致其与蛋白质的结合作用减弱，而普通的线性多肽不能穿过细胞膜且容易被水解。经过不断尝试，Verdine等发展了一种新型结构的多肽，这种多肽被称为订书肽，它是一种全碳支架的具有α-螺旋结构的多肽，全碳支架稳定α-螺旋结构，增强了多肽分子与蛋白质的相互作用，并且订书肽能够穿过细胞膜，不容易被水解，相比于之前的小分子药-物和蛋白类药-物，具有更高的药理活性。

  订书肽（Stapled peptides)是通过在肽链的特定位置引入共价键连接，从而限制肽链的构象自由度，使其能够形成相对稳定且具有特定三维结构的肽类化合物。这种特殊的化学修饰类似于给肽链“订书”，因此得名订书肽。常见的订书肽修饰方法是在肽链中引入烯烃或环烷烃等结构，将肽链中的两个氨基酸残基进行交联，从而稳定肽链的特定构象，如α-螺旋结构。

订书肽的合成

通常采用 Ｆｍｏｃ⁃固相多肽合成方法制备订书肽。

普通氨基酸的侧链由对酸不稳定的保护基保护，α⁃氨基由被对碱不稳定的 Fmoc保护基保护。两个用于构象锁定的氨基酸均为 α⁃甲基，α⁃烯基非天然氨基酸。 这两个非天然氨基酸间隔一般为两个、三个或者六个氨基酸，其中i，i+3位和 i，i+4位稳定一个 α⁃螺旋，i，i+7位稳定两个 α⁃螺旋。 多肽合成完成后，采用钌作为催化剂进行烯烃复分解反应关环，形成碳碳键支架。 根据后续实验需要，订书肽可以在固相上进行进一步的修饰。

  今昱化学始终坚持客户至上的经营理念，通过长久的实验累积，不断优化合成条件和纯化工艺，已经具备了成熟的订书肽(stapled peptides)合成工艺，具有了向全球提供高品质的订书多肽的能力，能够充分满足客户的各种研发需要。